Выделяют препараты, используемые для лечения больших и малых приступов эпилепсии, а также для купирования эпилептического статуса. Следует учитывать развитие побочных реакций при длительном (многолетнем) приеме противосудорожных средств: депрессии, сонливость, вялость, психозы.

ФЕНОБАРБИТАЛ. Препарат медленно и хорошо всасывается в тонкой кишке, его биодоступность – 80%. Максимальная концентрация в крови достигается через 6-12 ч после приема разовой дозы препарата. В плазме крови в связи с белками у взрослых находится 50%, у новорожденных детей – 30-40%. T1/2 составляет в среднем около 10 ч, хотя может быть и меньше. Около 25% препарата выводится в неизменном виде почками. Биотрансформация происходит в печени, и основной метаболит не обладает снотворным свойством. Диакарб тормозит реабсорбцию препарата в почках и способствует его выделению.

При концентрации в крови 300-500 мкг/мл развивается седативный эффект. При отравлениях фенобарбиталом наблюдаются кома, угнетение дыхания и сердечной деятельности, снижение сосудистого тонуса, почечная недостаточность, угнетение рефлексов.

Средняя суточная доза для взрослых – 2-3 мг/кг, для детей – 3-5 мг/кг, что чаще всего создает терапевтическую концентрацию в крови. При подборе индивидуальной дозы целесообразно использовать терапевтический мониторинг лекарства в крови.

ГЕКСАМИДИН (примидин, майколин) имеет биодоступность 90%; с белками крови связывается 20%. В процессе метаболизма в печени 25% гексамидина превращается в фенобарбитал, 50% – в фенилэтилмалонамид. Образование фенобарбитала происходит медленно, и через несколько дней его начинают определять в крови больных. Противоэпилептическое действие гексамидина складывается из трех компонентов: накопление фенобарбитала, неизменного гексамидина и фенилэтилмалонамида. Образование фенобарбитала стимулирует метаболизм дифенина, вальпроата натрия, карбамазепина и тормозит метаболизм изониазида. T1/2 гексамидина составляет 3-12 ч, фенилэтилмалонамида – 16-25 ч.

Терапевтические концентрации гексамидина в крови больных находятся в диапазоне 5-10 мкг/мл, однако более информативным считается определение концентрации фенобарбитала в плазме крови больных.

Средняя доза гексамидина для взрослых составляет 700-800 мг/сут, для детей – 5-15 мг/сут.

ДИФЕНИЛГИДАНТОИН (дифенин) очень хорошо всасывается в ЖКТ, его биодоступность достигает почти 100%. На 90% связан с белками плазмы крови, даже небольшое снижение связывания с альбуминами приводит к значительному возрастанию количества свободного вещества в крови, усилению его эффектов и возможности развития интоксикации. Стабильная концентрация в крови достигается через 1-2 нед приема препарата. Такие лекарственные средства, как натрия вальпроат, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота в больших дозах, противодиабетические средства, принимаемые внутрь, непрямые антикоагулянты – производные кумарина, трициклические антидепрессанты, могут вытеснять дифенин из связи с альбуминами крови, что приводит к развитию интоксикации.

Элиминация дифенина происходит за счет его гидроксилирования в печени с образованием глюкуронидов и аминоуксусной кислоты. При назначении терапевтических доз происходит насыщение гидроксилирующих дифенин ферментов, в связи с чем подбор индивидуальной дозы путем постепенного повышения суточных доз препарата должен производиться снижением прибавок к дозе по мере ее увеличения. T1/2 изменяется в зависимости от дозы препарата и колеблется у взрослых от 18 ± 5 до 25 ± 5, а у отдельных лиц – до 140 ч.

Дифенин – активный индуктор микросомальных ферментов гепатоцитов. Он стимулирует собственную биотрансформацию, а также инактивацию в печени других противоэпилептических средств, стероидных гормонов, тироксина, витамина D, трициклических антидепрессантов, непрямых антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных средств, доксициклина. Существуют препараты, которые могут тормозить биотрансформацию дифенина, увеличивая его концентрацию в крови и тканях: диакарб, изониазид (ПАСК потенцирует этот эффект), левомицетин, циметидин, фенотиазины, триметоприм, имипрамин.

При сочетании дифенина с диакарбом уровень первого в плазме крови возрастает на 70-80%, признаки интоксикации встречаются в 4 раза чаще, чем при назначении одного дифенина. Предполагается, что более сильный эффект комбинации связан не только с применением диакарба, но и с возрастанием уровня дифенина в крови.

Первыми признаками интоксикации дифенином являются нистагм, атаксия, нарушения равновесия, на ЭЭГ наблюдаются увеличение медленноволновой активности со снижением фоновых ритмов, а также мозжечковые расстройства, кома, апноэ. Длительный прием препарата вызывает развитие периферической нейропатии, гиперплазию десен, гирсутизм, развитие контрактур Дюпюитрена, возникновение псевдолимфомы, мегалобластической анемии.

Средняя доза дифенина для взрослых составляет 5 мг/кг, а у детей колеблется от 2 до 10 мг/кг.

КАРБАМАЗЕПИН (финлепсин, тегретол, стазепин) похож по структуре на трициклические антидепрессанты. Его противоэпилептический эффект может сопровождаться улучшением поведения больных, уменьшением выраженности проявлений “эпилептического характера”. При приеме внутрь всасывается медленно, биодоступность – от 70 до 95%, на 80% связан с белками плазмы крови. Эпоксид обладает противоэпилептической активностью, составляющей 1/3 от таковой у карбамазепина. Его Т1/2 в течение первых недель лечения снижается примерно с 35 до 15-20 ч. Карбамазепин усиливает биотрансформацию кумаринов и оральных контрацептивов. С мочой в неизменном виде выводится менее 25% принятой дозы карбамазепина.

Первые признаки интоксикации – диплопия, нарушения равновесия и координации; возможны также угнетение ЦНС, нарушение функции ЖКТ, появление сыпи на коже, поражение кроветворной функции костного мозга, нарушение функции почек и печени.

У взрослых применяют от 400 до 1200 мг/сут, а у детей – от 15 до 25 мг/кг в сутки.

НАТРИЯ ВАЛЬПРОАТ (конвулекс, депакин) – ингибитор ГАМК-трансаминазы. Уменьшает инактивацию ГАМК – одного из основных тормозных нейромедиаторов.

Препарат хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность составляет около 100%. С белками плазмы крови связан приблизительно на 90%. Биотрансформируется в печени, Т1/2 равен в среднем 10 ч. Натрия вальпроат тормозит биотрансформацию фенобарбитала, вытесняет дифенин из связи с белками крови, однако и биотрансформация натрия вальпроата может ускоряться под влиянием других противоэпилептических средств – индукторов микросомальных ферментов печени.

Признаками интоксикации натрия вальпроатом являются заторможенность, нистагм, нарушения равновесия и координации, на ЭЭГ – увеличение медленных волн в фоновой активности.

При приеме вальпроата натрия возможны поражение печени, панкреатит, снижение агрегации тромбоцитов, повышение возбудимости и аппетита, временное облысение.

У взрослых применяют в среднем 900-1200 мг/сут, у детей – 10-60 мг/кг в сутки.

КЛОНАЗЕПАМ (ривотрил, антелепсин) относится к группе бензодиазепинов, являющихся ГАМК-позитивными средствами, способными повышать чувствительность ГАМК-А-рецепторов к ГАМК.

Биодоступность клоназепама составляет около 98%, с белками плазмы крови препарат связан на 50%, биотрансформируется в печени. Менее 1% клоназепама выводится с мочой в неизменном виде, Т1/2 препарата – от 20 до 40 ч.

Величина терапевтической концентрации клоназепама в крови больных колеблется от 0,5 до 1 мкг/мл.

Первые признаки превышения терапевтической дозы – повышенная утомляемость, дисфория, нарушения координации, нистагм.

У взрослых применяют 4-8 мг/сут, детям – от 0,1 до 0,30 мг/кг в сутки.

ЭТОСУКСЕМИД быстро всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация в крови создается через 3-4 ч, биодоступность около 100%. С белками плазмы крови препарат не связывается, биотрансформируется в печени путем гидроксилирования и глюкуронизации. С мочой в неизменном виде экскретируется около 20% введенной дозы этосуксемида. Т1/2 составляет у взрослых 40-70 ч, у детей – 8-20 ч.

Терапевтические концентрации этосуксемида в крови больных 50-100 мг/л. Уровень препарата в крови возрастает при одновременном назначении натрия вальпроата.

Первыми признаками интоксикации являются поведенческие расстройства, боль в животе, учащение припадков с разными вариантами судорог; при длительном применении описано развитие эозинофилии и других нарушений кроветворения, красной волчанки.

У взрослых больных применяют 500-1500 мг/сут (до 2000 мг), у детей – от 10-25 до 60 мг/кг в сутки. У маленьких детей суточная доза, как правило, выше, чем у более старших.

ЛАМОТРИДЖИН (ламиктал) вызывает стабилизацию мембран нейронов, блокирует выброс нейротрансмиттеров (в основном глютамата), что приводит к предотвращению эпилептических припадков.

При приеме внутрь быстро и полно всасывается, пик концентрации наблюдается через 2,5 ч. Т1/2 равен 29 ч, однако при многократном приеме отмечается угнетение собственного метаболизма, вследствие чего меняется период полуэлиминации. При применении доз до 700 мг/сут фармакокинетические параметры (Cmax, AUC) имеют дозозависимый характер. Препарат метаболизируется в печени путем глюкуронизации: лишь 7% препарата выделяется с мочой в неизменном виде, а остальная часть – в виде метаболитов. Ламотриджин не меняет активности ферментов печени и не ускоряет метаболизм других противоэпилептических средств. Однако карбамазепин и фенитоин вследствие ферментостимулирующего действия, возможно, сокращают Т1/2 ламотриджина. В то же время вальпроат натрия подавляет метаболизм препарата, в связи с чем доза ламотриджина при комбинированном лечении должна составлять 100-200 мг/сут. С белками в плазме крови связывается на 55%.

Препарат применяют в первые две недели по 50 мг дважды в сутки, а затем дозу увеличивают до 200-400 мг/сут. С осторожностью следует применять препарат у лиц пожилого возраста и детей, а также у больных с тяжелой печеночной и почечной недостаточностью.

Побочные реакции в виде кожной сыпи наблюдались у 10% больных.