• тромбоцитарное звено – действие антиагрегантов;
• свертывающая система – действие антикоагулянтов;
• фибрин – действие фибринолитиков.

Способностью вызывать лизис тромба и восстанавливать проходимость сосуда, т.е. оказывать по-настоящему лечебный эффект, обладают только тромболитики.

Антиагреганты и антикоагулянты назначают с целью профилактики тромбозов.

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. В настоящее время существует два поколения фибринолитиков: фибринолитики I поколения – фибриннеспецифические (вызывающие фибринолиз и фибриногенолиз) и фибринолитики II поколения – фибринспецифические (обладающие высокой тропностыо к фибрину тромба и вызывающие только фибринолиз).

К I поколению относятся стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза, стрептодеказа) – продукт жизнедеятельности бета-гемолитического стрептококка и урокиназа, получаемая из мочи.

Ко II поколению относятся тканевый активатор плазминогена ТАП (получают из культуры клеток меланомы человека); АПСАК – ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активированный комплекс (1:1), представляющий собой стрептокиназу, осажденную на человеческом плазминогене, который служит проводником к фибрину тромба; проурокиназа (образуется в почках).

Результирующим действием препаратов I поколения являются фибринолиз и фибриногенолиз, приводящий к повышенной кровоточивости.

Особенностью фибринолитиков II поколения является высокая тромбофибриноспецифичность. Если все фибринолитики расположить в ряду по убыванию тромбоспецифичности, этот ряд будет следующим:

ТАП > проурокиназа > АПСАК > стрептокиназа > урокиназа.

Системное действие (фибриногенолиз) практически отсутствует. Механизм действия прямой (сразу взаимодействуют с плазминогеном). По эффективности они превосходят фибринолитики I поколения: реперфузия наблюдается в среднем в 75-80% против 40-50% для препаратов I поколения.

Фармакокинетика фибринолитиков. Их отличает короткий Т1/2, составляющий у стрептокиназы 23 мин, у урокиназы – 20 мин, у ТАП – 5-10 мин, у АПСАК – 90 мин, у проурокиназы – 4 мин. Длительность эффекта у этих препаратов составляет 4 ч и только у АПСАК – 6 ч.

Стрептокиназа и АПСАК инактивируются путем образования комплекса с антитромбином III и дальнейшей элиминации через ретикулоэндотелиальную систему. Урокиназа подвергается быстрому и полному метаболизму в печени (при заболеваниях печени может повышаться Т1/2). ТАП быстро метаболизируется печенью. Другие параметры фармакокинетики изучены недостаточно.

Показания к назначению фибринолитиков:

• инфаркт миокарда давностью не более 6 ч, при котором эффективность всех фибринолитиков примерно одинакова. При более позднем назначении лучшие результаты показали фибринолитики II поколения;
• нестабильная стенокардия;
• ТЭЛА крупных стволов давностью до 5-7 дней;
• острые артериальные и венозные тромбозы давностью до 3 дней (для стрептокиназы и урокиназы); не рекомендуются при тромбозах церебральных сосудов.

Противопоказания: геморрагические диатезы (из-за опасности геморрагии); язвенная болезнь (в фазе обострения и 1 мес после рубцевания); опухоли с локализацией в желудке, легких, мозге (повышен риск кровотечения); артериальная гипертензия с высоким (более 115 мм рт. ст.) диастолическим АД (из-за риска геморрагического инсульта); недавно перенесенная операция или биопсия (не менее 2 нед); сахарный диабет с микроангиопатией и ретинопатией; активный туберкулез легких (с распадом); флеботромбозы (возможны эмболии); септический эндокардит (возможны эмболии); печеночная недостаточность (степень снижения белково-синтетической функции).

Взаимодействие с другими препаратами:. Антикоагулянты – усиление риска геморрагических осложнений; уменьшение риска ретромбоза. Гипотензивные средства – усиление артериальной гипотензии при сочетании со стрептокиназой. Цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон, цефотетан) – усиление гипопротромбинемии и увеличение риска геморрагических осложнений.

Кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, этакриновая кислота – ульцерогенность, увеличение риска кровотечений из ЖКТ. Антиагреганты – профилактика ретромбозов, увеличение риска геморрагических осложнений. Фибринолитики могут назначаться внутривенно системно и локально (интракоронарно). Стрептокиназу и урокиназу вводят коротким курсом (при инфаркте миокарда) и длительным курсом (при периферических артериальных тромбозах). В последнее время для уменьшения геморрагических осложнений применяют короткий курс.

Короткий курс: первоначально вводят медленной инфузией в течение 30 мин 100-250 тыс. ЕД (начальная доза) в комбинации с преднизолоном в дозе 30 мг. Далее инфузионное введение продолжают в течение 1-3 ч до суммарной дозы примерно 1,5-2 млн. ЕД под контролем ЭКГ.

Длительный курс: начальная доза – 100-250 тыс. ЕД медленно за 30 мин; далее в течение 16-20 ч по 100 тыс/ч, суммарная доза примерно 2 млн. ЕД.

При внутрикоронарном введении: начальная доза 20 тыс. ЕД, поддерживающая – 2-4 тыс. в 1 мин (30-90 мин).

Схема назначения ТАП (альтеплаза). Короткий курс: суммарная доза ТАП – 100 мг; вводят в течение 3 ч. За 1 ч вводят 10 мг болюсом внутривенно и 50 мг внутривенно капельно; в последующие 2 ч – по 20 мг/ч внутривенно капельно.

Длительный курс продолжается 6 ч. В течение часа вводят 6 мг болюсом внутривенно и 54 мг внутривенно капельно; в течение 2-го часа – 20 мг внутривенно капельно, последующие 4 ч – со скоростью 5 мг/час внутривенно.

Схема назначения АПСАК (антистреплаза). С учетом пролонгированного действия АПСАК вводят внутривенно струйно медленно в течение 5 мин в количестве 30 ЕД (порошок во флаконах разводят 5 мл воды). В отличие от других препаратов стрептокиназа при таком быстром введении не вызывает гипотензии.

Побочные эффекты и осложнения: геморрагии (меньше – у препаратов II поколения), эмболии, аллергические реакции (для препаратов, содержащих стрептокиназу); гипотензия (для стрептокиназы); реперфузионные аритмии (обычно нефатальные); ретромбозы (особенно высока частота при использовании ТАП – 24-48%, для стрептокиназы и урокиназы составляет не более 15-20%).

Профилактика ранних ретромбозов. Они возникают вследствие избыточного образования тромбина под действием плазмина и связывания его с фибрином разрушенного тромба. Показано раннее назначение антикоагулянтов (гепарина) или антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, тиклид или дипиридамол).

Гепарин вводят в дозе 5000 ЕД внутривенно болюсом, затем капельно по 30 000 ЕД/сут (примерно 1000 ЕД/ч) внутривенно в течение 48-72 ч. Начинают гепаринотерапию при лечении ТАП одномоментно, при лечении стрептокиназой – через 6-12 ч.

Для лечения ретромбозов рекомендуется ТАП. Препараты стрептокиназы вводить повторно противопоказано.

Лабораторный контроль: уровень фибриногена плазмы, тромбиновое время, ПДФ, уровень плазминогена плазмы.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ. Делятся на прямые и непрямые. Прямым антикоагулянтом является гепарин, обладающий высоким сродством к антитромбину III (AT III) – инактиватору тромбина. Непрямые антикоагулянты действуют как антагонисты витамина К и блокируют биосинтез в печени факторов свертывания II, VII, IX и X.

ГЕПАРИН. Пептасахарид, молекула которого состоит из 45 реагентных единиц, из них активны только 18. Именно они считаются необходимыми для инактивации тромбина; для инактивации фактора Ха требуется еще меньше реагентных единиц.

Молекулярная масса гепарина колеблется между 3000 и 30 000 дальтон. Антитромбиновым действием обладает лишь небольшая его часть – активная фракция с массой до 18 000 дальтон, проявляющая высокое сродство к AT III. Гепарин, соединяясь с AT III, необратимо блокирует активный центр тромбина и инактивирует его.

Кроме того, гепарин инактивирует другие факторы коагуляции (Ха, IХа, ХIа, ХIIа) путем образования комплекса с AT III. В больших дозах гепарин может ингибировать тромбин через кофактор-II гепарина (дополнительно). Гепарин также ингибирует взаимодействие факторов коагуляции (IХа, VIII, Ха, V, II) на поверхности тромбоцитов, повышает (в большинстве случаев) агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них бета-тромбоглобулина и тромбоксана А2, повышает проницаемость сосудистой стенки. Эти свойства присущи не всей молекуле гепарина, а разным фракциям. Поэтому к настоящему времени используется фракционный гепарин (низкомолекулярный гепарин).

Биодоступность гепарина низкая; она зависит от доз и способа введения.

Максимальная концентрация гепарина обеспечивается внутривенным введением. При подкожном его введении биодоступность составляет всего 25-30%, что требует введения больших доз в начале лечения. Эквивалентность доз гепарина при подкожном и внутривенном введении следующая: доза 15 000 ЕД гепарина подкожно равна 5000 ЕД гепарина внутривенно болюсом. При дальнейшем подкожном введении концентрация гепарина увеличивается, что свидетельствует об эффекте кумуляции.

Таким образом, повышения биодоступности гепарина можно добиться:

• увеличением доз гепарина, при этом увеличивается и риск геморрагических осложнений;
• использованием непрерывной внутривенной инфузии гепарина (она предпочтительна перед фракционным введением ввиду меньшего риска кровотечения);
• применением низкомолекулярного гепарина, имеющего более высокую биодоступность.

Период полувыведения гепарина значительно варьирует в пределах 90 ± 30 мин; может изменяться в зависимости от используемых доз: при внутривенном введении в дозе 25 ЕД/кг (2000 ЕД) Т1/2 составляет 30 мин; при введении в дозе 400 ЕД/кг (25 000 ЕД) – 150 мин.

Продолжительность действия гепарина невысокая. Антитромбиновое действие проявляет нелинейную зависимость по отношению к концентрации и дозе. Это связано с тем, что антитромботическому действию гепарина противостоят белки плазмы (богатый гистидином гликопептид, 4-й фактор тромбоцитов фибронектин, фактор Виллебранда).

Точный механизм элиминации гепарина из плазмы неясен. Часть в неактивном виде выделяется с мочой, часть связывается с эндотелием и инактивируется 4-м фактором тромбоцитов и другими белками плазмы (фибриногеном), часть абсорбируют фагоциты.

Показания к назначению гепарина.

1.  Профилактика тромбоза глубоких вен и легочной эмболии. Группы риска больных (частота развития тромбозов): легочная эмболия в анамнезе (98%), тромбоз глубоких вен в анамнезе (61%), варикозная болезнь ног (56%), ожирение (48%), возраст старше 60 лет (45%), злокачественные новообразования (40%), послеоперационный период (35%).
2. Лечение тромбоза глубоких вен и легочной эмболии.
3. При фибринолитической терапии.
4. При лечении ДВС-синдрома.

Гепарин используют в виде натриевой или кальциевой соли для внутривенного или подкожного введения.

Для лечения венозных тромбозов вводят внутривенно болюсом 5000 ЕД гепарина, затем внутривенно капельно по 30 000 ЕД/сут.

После фибринолитической терапии вводят внутривенно в тех же дозах; подкожно 15 000-20 000 ЕД 2 раза в сутки или 8000-10 000 ЕД 3 раза в сутки.

Профилактически вводят подкожно по 5000 ЕД 2 раза в сутки.

Лабораторный контроль проводят каждые 4 ч во время внутривенного инфузионного введения или перед введением каждой очередной дозы гепарина. Исследуют время свертывания, тромбиновое время или активированное частичное тромбиновое время.

Побочные эффекты гепарина:

• геморрагии (в среднем частота составляет от 3 до 7%);
• тромбоцитопении с рикошетными тромбозами (ранняя тромбоцитопения проявляется в начале лечения гепарином, обусловлена проагрегационным эффектом гепарина и образованием тромбоцитарных агрегатов с уменьшением циркулирующих тромбоцитов.

Поздняя тромбоцитопения, наступающая через 7-14 дней после начала лечения, обусловлена иммунологическими механизмами образования гепаринзависимых антител к тромбоцитам, приводящим к их гибели и уменьшению их абсолютного числа. Для профилактики второго типа тромбоцитопении рекомендуется ограничивать курс лечения до 7 дней);

• остеопороз;
• алопеция, гипоальдостеронизм, кожный некроз (редко).

Противопоказания к назначению гепарина.

1. Кровотечения, повышенная склонность к геморрагиям (тромбоцитопения, гипофибриногенемия).
2. Аллергия.
3. Язвенная болезнь и другие опасные по кровотечениям заболевания.
4. Септический эндокардит.
5. Ранний послеоперационный период.
6. Геморрагический инсульт.

НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ ГЕПАРИН (фраксипарин). Эта фракция с молекулярной массой менее 500 дальтон неспособна соединяться с тромбином и оказывает главным образом тормозящее действие на активный фактор X. В отличие от гепарина этот препарат тормозит функции тромбоцитов, ограничивает пролиферацию гладкой мускулатуры стенки сосуда и уменьшает ее проницаемость. Кроме того, он участвует в фибринолизе, повышая высвобождение тканевого активатора плазминогена и потенцируя активацию плазминогена путем стимулирования преобразования проурокиназы в урокиназу. Эти преимущества перед стандартным гепарином обеспечивают большую безопасность для больного. Реже возникают геморрагические осложнения и рикошетные тромбозы, связанные с тромбоцитопенией, не нарушается проницаемость сосудистой стенки.

Максимальная анти-Ха-активность достигается через 3 ч и продолжается 18 ч. T1/2 составляет около 3,5 ч.

Назначают фраксипарин в виде раствора для подкожного введения.

Доза 0,2 мл соответствует 5000 ЕД АХа. С лечебной целью вводят каждые 12 ч курсом 10 дней. Дозировка зависит от массы тела больного (в среднем 0,6 мл). Для профилактики тромбозов вводят 0,4 мл 2 раза в день в течение 10 дней.

НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ. Обычно используются производные кумарина (неодикумарин, дикумарин, омефин, фепромарон, синкумар) и индандиона (фенилин).

Фармакодинамика. Действие этих антивитаминов К проявляется только in vivo. Препятствуют образованию активных прокоагулянтных факторов II, VII, IX, X в печени путем ингибирования стимулирующего действия витамина К на синтез предшественников белков. Полный терапевтический эффект развивается после катаболизма циркулирующих факторов свертывания, который происходит с разной скоростью для каждого из них. Протромбиновое время увеличивается уже через 12-24 ч, после распада VII фактора, имеющего самый короткий период полувыведения. Максимум их действия проявляется через 48-72 ч. Исходное содержание протромбина восстанавливается через 2-10 дней после отмены.

Непрямые антикоагулянты не имеют фибринолитической активности, способны только ограничивать рост тромба.

Фармакокинетика. Препараты назначают только внутрь. Всасывание хорошее, прием пищи замедляет всасывание. Связь с белками плазмы очень высокая (до 99%) преимущественно с альбуминами. Подвергаются полной печеночной биотрансформации. Обладают кумулятивным эффектом, увеличивающим продолжительность действия. Элиминируются почками в виде неактивных метаболитов. Им свойственна печеночно-кишечная циркуляция.

Показания: профилактика тромбоэмболических осложнений при протезах клапанов сердца, после аортокоронарного шунтирования; профилактика легочной эмболии и флеботромбозов.

Противопоказания те же, что и для гепарина.

Побочные эффекты: 1) кровотечения, связанные со снижением активности факторов свертывания; 2) расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, гастралгия); 3) кожные аллергические реакции; 4) агранулоцитозы, лейкопения; нарушения функции почек (протеинурия, отеки).

Проводят постоянный контроль за уровнем протромбина, снижение его не ниже 50%.

Взаимодействие с другими препаратами:. НПВС – усиление гипокоагуляции, увеличение риска кровотечения (за счет вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками плазмы). Барбитураты – снижение антикоагулянтного действия, опасность тромбоза (ввиду усиления печеночного метаболизма). Циметидин – усиление гипокоагуляции, увеличение риска кровотечения (ввиду замедления скорости печеночного метаболизма).

Насыщающие дозы назначают в течение 3 дней: 1-й день – 3-4 таблетки, 2-й день – 2-3 таблетки, 3-й день – поддерживающая доза – 1-3 таблетки в зависимости от уровня протромбина.