По-видимому, основными механизмами действия ТФ можно считать блокаду фосфодиэстеразы цАМФ (ФДЭ цАМФ), конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами (ПР), изменение уровня внутриклеточного Са++, влияние на высвобождение катехоламинов (КХА) и медиаторов воспаления.

В течение долгого времени блокада ФДЭ цАМФ расценивалась как основной и единственный механизм действия ТФ. Впоследствии накопилось достаточно много аргументов, не подтверждающих данную гипотезу. Последние предположения говорят о том, что основной механизм действия ТФ состоит в блокаде пуриновых рецепторов.

В соответствии с общепризнанной классификацией пуриновых рецепторов выделяют Р1 и Р2 пуриновые рецепторы. В классе Р1, в свою очередь, выделяют А1- и А2-рецепторы. Неспецифическим антагонистом Р1-рецепторов является аденозин. Стимуляция А1-рецепторов класса Р1 вызывает подавление аденилатциклазы (АД) с последующим снижением уровня цАМФ, воздействие на А2-рецепторы вызывает обратный ответ – стимуляцию АЦ и соответственно увеличение содержания цАМФ в клетке. ТФ является одновременно блокатором и А1 – и А2-рецепторов класса Р1. Таким образом, разнонаправленные эффекты стимуляции А1- и А2-рецепторов и объясняют различные эффекты блокады этих рецепторов теофиллином.

Следовательно, если предположить, что у разных индивидуумов при различных патологических состояниях количество и соотношение пуриновых рецепторов А1 и А2 неодинаково, становится понятным широкий диапазон (от 5 до 20 мкг/мл) терапевтической концентрации ТФ в плазме крови больных бронхиальной астмой, а также наличие бронхолитического ответа у одних больных и полное его отсутствие у других.

Необходимо отметить модулирующее влияние пуриновых рецепторов на состояние адренергической и холинергической рецепторной систем, т.е. ингибирующее воздействие ТФ на пуриновые рецепторы может привести к изменению функционального состояния других рецепторных систем. Учитывая совокупность этих данных, действие ТФ, по-видимому, является комплексным, совмещающим многие не связанные между собой механизмы, ведущим среди которых является антагонизм с аденозином за пуриновые рецепторы.

Таким образом, создаются условия для преимущественного воздействия эндогенного агониста аденозина на пуриновые рецепторы А2, способствующие процессам бронходилатации.

Фармакокинетика. Внедрение в клинику точных методов определения концентрации ТФ показало ряд важных особенностей препарата, делающих особенно важным изучение его фармакокинетики и влияющих на нее факторов у больных и здоровых лиц.

Во-первых, зависимость эффекта от концентрации, а не от дозы. Так, при концентрации теофиллина в плазме крови 5 мкг/мл отмечается около 50% прироста ОФВ1 от исходных значений, при концентрации 10 мкг/мл – около 80%, и остальные 20% прироста приходятся на концентрацию от 10 до 20 мкг/мл, т.е. имеется зависимость прироста мгновенной объемной скорости выдоха от концентрации теофиллина в крови и отмечена прямо пропорциональная достоверная зависимость между обоими показателями.

У большинства больных клинического эффекта от применения ТФ при концентрации его в крови до 5 мкг/мл, как правило, не отмечается. В то же время у больных, у которых клинический эффект достигнут относительно высокими дозами теофиллина, при которых концентрация достигает 15- 20 мкг/мл, уже могут наблюдаться побочные эффекты. У большинства больных побочные эффекты отмечаются при концентрации выше 25 мкг/мл, а при 45-50 мкг/мл возможен смертельный исход.

При пероральном приеме теофиллин быстро и полностью всасывается. Абсолютная биодоступность ТФ для большинства “обычных” таблетированных (быстро высвобождающих) и жидких лекарственных форм составляет 90-100%.

При приеме пролонгированных лекарственных форм биодоступность и параметры всасывания определяются биофармацевтическими свойствами лекарственной формы и варьируют в широких пределах. Объем распределения теофиллина равен в среднем 0,5-0,6 л/кг.

ТФ обратимо связывается с белками крови, причем степень связывания вариабельна и зависит от его концентрации в крови. Присутствие метаболитов, которые также связываются с белками плазмы, снижает связывание до 30,4%. У больных с ХОЗЛ связывание препарата с белками плазмы колеблется в пределах 30,5-83,2%, среднее значение 60,7%.

Следует отметить, что теофиллин хорошо проникает в грудное молоко. При концентрации в плазме 7 мкг/мл концентрация его в молоке составила 4 мкг/мл, время пиковой концентрации между 1-3 ч при времени пиковой концентрации в крови около 30 мин.

Было рассчитано, что грудной ребенок получает с молоком матери около 10% от дозы, которую приняла мать.

ТФ хорошо проникает также и через плацентарный барьер. Концентрация в сыворотке крови плода даже несколько больше по сравнению с концентрацией в сыворотке крови матери и крови плаценты, которые, как правило, очень близки.

Основным путем элиминации ТФ является его биотрансформация в печени, в системе цитохрома Р450, где 90% введенной дозы подвергается окислению до более полярных метаболитов, которые затем с 10% неизменного препарата выводятся с мочой.

При выборе дозы и кратности введения ТФ следует иметь в виду возможность влияния курения на кинетические параметры больных и здоровых людей.

У теофиллина общий клиренс почти вдвое выше у курящих, чем у некурящих, а Т1/2 у курящих находится в пределах 4-6 ч, тогда как у некурящих – 7-9 ч, что указывает на необходимость коррекции дозы у курящих.

При сердечно-сосудистой недостаточности из-за застоя крови в печени и снижения активности микросомальных ферментов клиренс ТФ снижается. У больных циррозом печени и асцитом показаны удлинение T1/2 теофиллина до 25,5 ч и увеличение объема распределения.

При фебрильном повышении температуры выведение теофиллина замедляется. Особые проблемы это создает в педиатрии, так как тошнота, головная боль, рвота, судороги могут быть проявлением гипертермии и в то же время симптомами интоксикации при замедленном выведении препарата.

Взаимодействие с другими препаратами:. При сочетании с антацидами отмечено снижение скорости абсорбции из таблеток аминофиллина, при этом степень всасывания и скорость элиминации не изменяются.

Результатом фармакокинетической интерференции теофиллина с препаратами фармакологических групп может быть увеличение стационарной плазменной концентрации препарата или ее снижение. К ингибиторам скорости метаболической элиминации теофиллина относится эритромицин. Фторхинолоны (эноксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин) в различной степени тормозят метаболизм теофиллина, что обусловлено 4 оксиметаболитами хинолонов. Угнетение клиренса ТФ колеблется в широких пределах – от 64% при совместном применении с эноксацином до 30% при приеме ципрофлоксацина или пефлоксацина.

При применении эритромицина в течение 6 сут и более T1/2 теофиллина возрастает до 15-60%.

Циметидин снижает клиренс ТФ на 20-40% с соответствующим повышением стационарной концентрации, при этом нередко регистрировали токсические проявления. Антагонисты кальция дилтиазем, верапамил и нифедипин также вызывали снижение клиренса ТФ. К индукторам скорости метаболической элиминации ТФ относится неселективный симпатомиметик изопротеренол, при внутривенном введении повышающий клиренс ТФ на 20%.

Рифампицин при сочетанном применении с ТФ повышает клиренс последнего на 25-85%. Мощным индуцирующим влиянием на скорость метаболической элиминации ТФ обладают барбитураты.

Фармакодинамика. Бронходилатирующий эффект ТФ прямо коррелирует с его концентрацией в плазме крови. Было показано, что при терапевтических концентрациях ТФ способен вызвать снижение мышечного тонуса бронхиального дерева у больных с обратимыми обструктивными заболеваниями.

У больных с рестриктивными и необратимыми обструктивными изменениями выявленное уменьшение диспноэ без улучшения функциональных показателей легочной функции при назначении ТФ можно связать с увеличением активности дыхательного центра, в то время как введение препарата здоровым лицам не вызывало таких изменений.

Увеличение мукоцилиарного транспорта после приема препаратов ТФ связано с тем, что цАМФ способствует выделению слизистого секрета из желез бронхов, а ТФ, в свою очередь, увеличивает уровень цАМФ в этих клетках. Возможно, что ТФ оказывает влияние на скорость биохимического синтеза различных гликопротеинов слизи и, ингибируя расщепление цАМФ, увеличивает скорость колебаний ресничек. Однако предполагается, что стимулирующий эффект ТФ на реснички определяется лишь в проксимальных отделах дыхательного дерева.

ТФ нормализует газовый состав крови у больных с бронхообструктивными заболеваниями, увеличивая толерантность к физической нагрузке. Введение ТФ у больных с гипоксемией приводит к увеличению сродства гемоглобина к кислороду.

Действие ТФ на сердечно-сосудистую систему является комплексным, иногда антагонистическим, что, как правило, зависит от условий, времени и дозы назначения препарата. Конечный результат складывается из прямого действия на сосудистый компонент и сердечную мышцу и опосредованного действия, сопряженного с освобождением эндогенных катехоламинов и возможным участием ренин-ангиотензиновой системы. ТФ с повышением плазменной концентрации увеличивает частоту и силу сокращений, что приводит к повышению сердечного выброса. Высокая концентрация ТФ вызывает значительное учащение сердечных сокращений, иногда возникают более или менее серьезные нарушения ритма. В терапевтических концентрациях ТФ уменьшает время сокращения левого желудочка и время изометрического сокращения, повышая в то же время силу сердечных сокращений.

Сердечный выброс повышается после внутривенного введения ТФ практически мгновенно; это повышение длится в течение 30-45 мин после его применения.

Назначение ТФ увеличивает коронарный кровоток благодаря его вазодилатирующему действию, которое нивелируется повышением работы сердца и соответственно увеличением потребности в кислороде в ответ на назначение ТФ.

Хорошо известна способность ТФ повышать сопротивление церебральных сосудов одновременно с уменьшением кровенаполнения мозговых сосудов и церебральной оксигенации. Именно констрикция церебральных сосудов влечет снижение внутричерепного давления, чем и объясняется анальгетический эффект ксантиновых производных при головной боли.

В неврологической практике хорошо известен благоприятный эффект от использования ТФ в случаях острого нарушения кровообращения.

Влияние ТФ на мочевыделительную систему повышает образование мочи, увеличивая экскрецию воды и электролитов, подобно тиазидным производным, однако в значительно меньшей степени. Это связано с тем, что назначение ТФ посредством увеличения силы сердечных сокращений приводит к повышению почечного кровотока и соответственно увеличению количества первичной мочи. В то же время ТФ способен подавлять реабсорбцию натрия и в проксимальных, и в дистальных канальцах независимо от состояния гломерулярной фильтрации. Однако диуретическое действие ТФ у больных с застойной сердечной недостаточностью на фоне сильных диуретических средств практически не проявляется и может лишь дополнительно увеличить экскрецию калия, хлоридов и бикарбонатов.

ПРЕПАРАТЫ ТЕОФИЛЛИНА. В связи с тем, что теофиллин плохо растворим в воде, его соединения с салицилатом натрия, холином и другими веществами способствуют увеличению водорастворимости препарата, улучшению его абсорбции. Наиболее известен в нашей стране эуфиллин. За последнее десятилетие уже созданы два поколения пролонгированных форм теофиллина: препараты I поколения (теодур, теотард, теопек) – с двукратным режимом дозирования и препараты II поколения с однократным режимом дозирования (теодур 24, эуфилонг).

Использование препаратов ТФ пролонгированного действия имеет ряд особенностей. Это связано с тем, что благодаря постепенному высвобождению ТФ в ЖКТ происходит более длительная циркуляция препарата в плазме, фактически увеличивая период его полувыведения. Наибольшее количество фармацевтических лекарственных форм ТФ с постепенным высвобождением имеют период полувыведения 11-12 ч. Это позволяет, исходя из законов фармакокинетики, рассчитать, что постоянная концентрация препарата будет достигнута через 3-5 периодов полувыведения, т.е. через 36-50 ч, или на третьи сутки от начала лечения, за исключением случаев развития серьезных побочных эффектов уже в первые дни применения препарата.

Однократные режимы дозирования с препаратами 24-часового действия так же эффективны, как и двукратные, и приводят к стабилизации дыхательных функций, исчезновению симптомов “ночной астмы”, но при этом отмечаются большие колебания сывороточной концентрации.

Ввиду больших индивидуальных различий метаболической активности и элиминации препарата лечение ТФ рекомендуют проводить под контролем лекарственного терапевтического мониторинга. Однако вследствие высокой стоимости анализа концентрации ТФ в плазме появились мнения об их экономически малой эффективности. Тем не менее проведение лечения под контролем определения концентрации ТФ в первые часы и дни лечения и после достижения постоянной концентрации позволяет свести к минимуму побочные реакции и осложнения ТФ, связанные с его передозировкой.

Побочные эффекты. При концентрации ТФ 15-20 мкг/мл в первую очередь могут отмечаться нарушения пищеварительного тракта: анорексия, тошнота, рвота, диарея. При концентрации ТФ 20-30 мг/л поражается сердечно-сосудистая система, что проявляется тахикардией, предсердной и желудочковой аритмиями, трепетанием и фибрилляцией желудочков.

Играет роль и возраст больного. Показано, что у лиц старше 40 лет повышается риск развития тяжелой аритмии при концентрации препарата в плазме более 35 мг/л, что связывают с наличием определенной степени ишемии у таких больных. К этому предрасполагают следующие факторы: увеличение цАМФ и уменьшение синтеза аденозина, увеличение скорости деполяризации клеточных мембран, увеличение освобождения КХА, снижение притока кислорода к миокарду, увеличение потребности сердечной мышцы в кислороде.

При более высоких концентрациях (25-30 мкг/мл) ТФ вызывает изменения центральной нервной системы, что проявляется бессонницей, тремором рук, моторным и психическим возбуждением, судорогами. Другие побочные явления включают метаболические нарушения – гипергликемию, гипокалиемию, гипофосфатемию, метаболический ацидоз и респираторный алкалоз.

У некоторых больных может появиться полиурия, вторичная к увеличению почечного кровотока. Существует мнение, что эти эффекты обусловлены вовлечением почечных простагландинов.