По количеству вовлеченных локусов наследственные болезни могут быть моно- и полигенными. Последние, как правило, – болезни с наследственным предрасположением.

Нозологизация генных заболеваний основывается на мутационном признаке. Разные мутации в одном и том же локусе могут обусловливать различные клинические формы. Например, такие клинически не сходные формы, как миопатия Дюшенна (миопатия псевдогипертрофическая) и Беккера (миопатия Х-хромосомная псевдогипертрофическая доброкачественная), обусловлены мутациями различной протяженности в одном гене, отвечающем за синтез белка дистрофина.

Моногенные болезни наследуются в полном соответствии с законами Менделя. В зависимости от типов наследования выделяют разные группы генных болезней: аутосомно-доминантные; аутосомно-рецессивные; Х-сцепленные (доминантные и рецессивные); Y-сцепленные; митохондриальные. При этом необходимо помнить, что доминантность и рецессивность являются чертами фенотипа, а не генотипа.

Успехи молекулярной генетики человека привели к открытию еще одной группы болезней, не укладывающейся в классические типы по характеру наследования. Несмотря на их генную природу, их передача из поколения в поколение не соответствует законам Менделя. Эта группа названа болезнями с экспансией тринуклеотидных повторов.

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования характеризуются тем, что для их развития достаточно унаследовать мутантный аллель от одного родителя. Для большинства болезней этого типа характерны такие патологические состояния, которые не наносят серьезного ущерба здоровью человека и в большинстве случаев не влияют на его способность иметь потомство. Родословные таких лиц, особенно описанные в прошлом, когда в браках было много детей, дали возможность установить наиболее типичные черты аутосомно-доминантных форм наследственной патологии.

1. Болезнь встречается в каждом поколении родословной, что называют передачей болезни по вертикали.
2. Соотношение больных и здоровых приближается к 1:1.
3. У здоровых детей, родившихся от больных родителей, все дети здоровы.
4. Соотношение больных мальчиков и девочек равное.
5. Больные мужчины и женщины одинаково передают болезнь мальчикам и девочкам.
6. Чем тяжелее болезнь отражается на репродукции, тем больше пропорция спорадических случаев (“новые мутации”).
7. Гомозиготы, у которых болезнь протекает обычно тяжелее, чем у гетерозигот, могут рождаться у двух больных родителей.

Доминантно наследуемые состояния характеризуются полиморфизмом клинических проявлений не только в разных семьях, но и между членами одной семьи. Например, при нейрофиброматозе у одних больных в семье могут быть множественные нейрофибромы, а у других – лишь единичные кожные проявления. Особенностью ряда доминантных болезней является высокая вариабельность сроков их возникновения даже в пределах одной семьи. Наглядным примером служит хорея Гентингтона. Возрастные проявления первых ее признаков характеризуются нормальным распределением с наибольшей проявляемостью примерно к 40 годам.

При тяжелых состояниях, когда у больных снижена возможность иметь потомство, родословные не типичны, так же как и в тех случаях, когда мутация возникает впервые в зародышевых клетках (спорадические случаи).

Наиболее часто встречаются следующие генные заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования: болезнь Реклингхаузена (нейрофиброматоз), синдромы Марфана, Элерса-Данло (несовершенный десмогенез), ахондроплазия, несовершенный остеогенез, миотоническая дистрофия.

Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования проявляются у лиц только в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы фенотипически (клинически) не отличаются от здоровых лиц с двумя нормальными аллелями.

Для редких аутосомно-рецессивных заболеваний характерны следующие признаки:

1. родители обычно здоровы;
2. чем больше детей в семье, тем чаще встречается более одного больного ребенка;
3. чем реже встречается мутантный ген в популяции, тем чаще родители больного ребенка являются кровными родственниками;
4. если больны оба супруга, то все дети будут больными;
5. в браке больного со здоровым рождаются здоровые дети (если здоровый не гетерозиготен);
6. в браке больного с носителем мутантного аллеля рождается половина больных детей, что имитирует доминантное наследование (псевдодоминирование);
7. оба пола поражаются одинаково часто.

Браки, в которых оба родителя гетерозиготны, наиболее часты. Сегрегация потомства соответствует менделевскому соотношению – 1 (здоровый): 2 (гетерозиготы): 1 (больной). Риск появления больного ребенка в таком браке составляет 25%. Малодетность современных семей затрудняет установление рецессивного характера заболевания, но его можно объяснить двумя обстоятельствами:

1) рождение ребенка в кровнородственном браке и 2) выявление биохимического дефекта у обоих родителей, если при заболевании известен первичный биохимический дефект.

Браки, в которых оба родителя гомозиготны, очень редки. Естественно, что все дети в этих семьях будут гомозиготами, т.е. больными. В тех семьях, где у больных родителей, например альбиносов, рождались здоровые дети, это несоответствие объяснялось мутациями в разных генах. Такие дети являются двойными гетерозиготами.

Браки гетерозигот (здоровые) с гомозиготами (больные) встречаются в основном среди кровнородственных браков.

Наиболее типичные формы заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования – муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона-Коновалова), адреногенитальный синдром, тапето-ретинальные дегенерации, мукополисахаридозы (не все типы).

Болезни с Х-сцепленным доминантным типом наследования. Особенности наследования этих болезней обусловлены тем, что у женщин имеются 2 Х-хромосомы, а у мужчин – 1. Следовательно, женщина, унаследовав от одного из родителей патологический аллель, является гетерозиготной, а мужчина – гемизиготным. При этом типе наследования основные характеристики родословных следующие:

1. поражаются и мужчины и женщины, но больных женщин в 2 раза больше, чем мужчин;
2. больные женщины в среднем передают патологический аллель половине сыновей и половине дочерей;
3. больной мужчина передает патологический аллель всем дочерям и не передает сыновьям, поскольку они получают от отца Y-хромосому;
4. в среднем женщины болеют легче (они гетерозиготны), чем мужчины (они гемизиготны). Болезнь более вариабельна у гетерозиготных женщин.

По Х-сцепленному доминантному типу наследуются витамин-D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). Если формы болезни тяжелые и летальные в гемизиготном состоянии (недержание пигмента, рото-лице-пальцевый синдром, фокальная кожная гипоплазия), то все мальчики погибают. Больными бывают только девочки.

Болезни с Х-сцепленным рецессивным типом наследования встречаются редко. При этом женщины практически всегда гетерозиготны, т.е. фенотипически нормальны (здоровы) и являются носителями. Больными бывают только мужчины. Характерные особенности болезней этого типа различны в зависимости от нарушения репродукции.

При нарушении репродукции (мышечная дистрофия Дюшенна, синдром тестикулярной феминизации) в родословных выявляются следующие признаки:

1. больными бывают только мальчики;
2. около 2/3 больных происходят от матерей-носителей, 1/3– за счет новых мутаций в Х-хромосоме матери;
3. в унаследованных случаях у больных мальчиков могут быть больные братья и дяди по матери. Новые мутации являются спорадическими или изолированными случаями; сестры больных братьев в унаследованных случаях имеют 50% шансы быть тоже носителями патологического аллеля;
4. такие сестры-носители передают ген половине сыновей (они больные) и половине дочерей (они носители);
5. здоровые мужчины не передают болезни.

В отсутствие нарушений репродукции (гемофилия А и В, недостаточность Г-6-ФДГ) характерны следующие особенности родословной:

1. доля унаследованных случаев выше, чем 2/3;
2. больные мужчины передают патологический аллель всем своим дочерям и никому из сыновей;
3. все фенотипически нормальные дочери больных мужчин являются носителями;
4. в браке женщины-носителя с больным мужчиной половина дочерей – больные, половина носители, половина сыновей – больные, половина – здоровые;
5. иногда гетерозиготные женщины могут быть больными в связи со случайной гетерохроматинизацией хромосомы с нормальным аллелем во всех или почти во всех клетках.

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся гемофилия, мышечная дистрофия Дюшенна, синдром Гунтера (мукополисахаридоз II типа), синдром Леша-Найхана (гиперурикемия).

Y-сцепленный тип наследования. Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохромативные участки (без генов). Новейшие исследования позволили обнаружить и локализовать ряд генов в Y-хромосоме, ген, детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов. Оволосение ушной раковины контролируется геном, расположенным в Y-хромосоме. На этом признаке можно видеть характерные черты Y-сцепленного типа передачи. Признак передается всем мальчикам. Естественно, что патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, не могут наследоваться, потому что эти индивиды стерильны.

Митохондриальная наследственность. Каждая митохондрия имеет кольцевую хромосому. В ней 16 569 пар оснований. Описаны мутации различных генов митохондрий. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва (атрофия Лебера), митохондриальных миопатиях, прогрессирующих офтальмоплегиях.

Митохондрии передаются с цитоплазмой овоцитов. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется при созревании мужских половых клеток.

Для митохондриальной наследственности характерны следующие признаки:

• болезнь передается только от матери;
• больны и девочки, и мальчики;
• больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям.

Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов.

В некоторых генах в норме наблюдается варьирующее число тринуклеотидных повторов. Эта особенность строения гена не ведет к изменению функции гена и постоянна в своей локализации. Размах вариаций у разных людей по таким повторам, в том числе у родственников, может быть большим (от единичных до десятков). Однако увеличение числа повторов выше определенной величины ведет к нарушению функции гена, т.е. нарушению синтеза первичного продукта. Суть мутации в таких случаях сводится к экспансии (увеличению числа) тринуклеотидных повторов. Это происходит в мейозе у одного из родителей, но непостоянно, чем и обусловлен неменделевский характер наследования. Причины такой экспансии не ясны.

В качестве примера этой группы генных болезней приведем описание этиологии синдрома Мартина-Белл. Другое название синдрома – умственная отсталость с ломкой Х-хромосомой. В 5′-нетранслируемой области гена (он обозначается FMR-1) обнаружена нестабильность числа тринуклеотидных повторов CGG. В норме число повторов варьирует от 6 до 42. Если оно равно 50-200, то это премутация. В тех случаях, когда число повторов превышает 200 (иногда их число увеличивается до 2000), то развивается болезнь. При этом выявлена закономерность: чем больше повторов, тем тяжелее заболевание. Ген этой болезни локализован в Х-хромосоме. Болезнь может развиваться и у мальчиков, и у девочек, но у последних в 2-3 раза реже и мягче по течению. Нарастанием экспансии из поколения в поколение объясняется феномен антиципации, т.е. усиление клинического проявления болезни в последующих поколениях.

Известно уже 10 наследственных болезней, обусловленных экспансией тринуклеотидных повторов (миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона, спинно-мозжечковые атаксии и др.).

Генетическая гетерогенность. Сходство клинической картины генных заболеваний еще не свидетельствует об их этиологической однородности. Они могут быть обусловлены мутациями в разных локусах. Эта характеристика генных болезней называется генетической гетерогенностью. Примерами таких болезней могут служить синдромы Элерса-Данло, мукополисахаридозы, несфероцитарные гемолитические анемии. Генетическая гетерогенность, т.е. наличие отдельных нозологических форм в группе клинически сходных заболеваний, может быть распознана с учетом следующих различий:

1. фенотипических (подробное сравнение клинической картины),
2. биохимических (разные нарушения обмена веществ),
3. генетических (разные типы наследования и группы сцепления),
4. физиологических.

Клинический полиморфизм генных болезней. Одни и те же формы генных болезней характеризуются клиническим полиморфизмом не только межсемейным, но и внутрисемейным, когда в одинаковом характере мутаций не приходится сомневаться. Такие вариации обусловлены частично различиями в среде, в которой развивается индивид, в том числе внутриутробно, а частично различиями геномов индивидов. Геном каждого человека высокоуникален. Разная генотипическая среда создает различные условия для проявления действия мутантного аллеля за счет взаимодействия генов, особенно действия генов-модификаторов.

О клиническом полиморфизме генных болезней свидетельствуют разное время начала заболевания, тяжесть и многообразие симптомов, степень прогредиентности, сроки летального исхода.

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ – большая группа клинически различных патологических состояний, этиологическим фактором которых являются хромосомные или геномные мутации. Хромосомный набор у человека состоит из 22 пар аутосом и пары половых хромосом. Женщины имеют две хромосомы X (XX), а мужчины – одну хромосому X и одну Y (XY). Таким образом, нормальный мужской кариотип 46 XY, а женский 46 XX. Подходящими клетками для определения кариотипа являются культивированные лимфоциты и фибробласты кожи, клетки костного мозга. При окрашивании раствором Романовского-Гимзы можно изучать хромосомы, их количество, характерные полоски, место центромеры, разделяющие хромосому на два плеча (короткое и длинное), по длине которых аутосомы разделяют на 7 групп, обозначаемых буквами от А до G: А (1-3), В (4-5), С (6-12), D (13-15), Е (16-18), F (19-20), G (21-22).

Типы хромосомных болезней. В основу классификации хромосомных болезней положены три условия: 1) тип геномной или хромосомной мутации; 2) индивидуальность измененной или добавочной хромосомы; 3) возникновение мутации в зародышевых клетках (полные формы) или на ранних стадиях эмбрионального развития (мозаичные формы). Для каждой хромосомной болезни устанавливают: 1) какая генетическая структура определяет патологию (хромосома и ее сегмент); 2) в чем состоит генетическое нарушение (недостаток или избыток хромосомного материала); 3) все ли клетки содержат аномальный хромосомный набор.

Дифференциальную диагностику хромосомных болезней по клинической картине проводят только для определения показания к направлению пациента на цитогенетическое обследование.

Численные нарушения, или геномные мутации, могут затрагивать плоидность хромосомных наборов, например триплоидия (69 хромосом) или отклонения в числе хромосом от диплоидного (анеуплоидия) в сторону уменьшения (моносомия, или 45 хромосом), а также увеличения (трисомия, или 47 хромосом). Геномные мутации являются этиологической основой большинства хромосомных болезней.

Триплоидия (полная и мозаичная форма, когда обнаруживаются клетки с различными хромосомными наборами) – это единственная форма нарушения плоидности, совместимая с живорождением. Случаи тетраплоидии крайне редки, и говорить о синдроме тетраплоидии у человека нельзя.

Полные моносомии у живорожденных наблюдаются только по Х-хромосоме (45 X). Это синдром Шершевского-Тернера (см. Болезни эндокринной системы). Зародыши с полной моносомией по аутосомам элиминируются на ранних стадиях эмбрионального развития. Мозаичные формы моносомии с существенной долей нормальных клеток описаны только по хромосомам 21 и 22.

Полные трисомии встречаются у живорожденных по нескольким хромосомам: 8, 9, 13 (синдром Патау, или трисомия D), 14, 15, 18 (синдром Эдвардса), 21 (синдром Дауна), 22 и X или Y (трипло-Х, или синдром Клайнфелтера). Полисемии (свыше трех) встречаются только по половым хромосомам в разных комбинациях числа Х- и Y-хромосом. Жизнеспособные индивиды встречаются при 5 половых хромосомах.

По всем перечисленным формам трисомии могут быть и мозаичные формы.

Структурные перестройки хромосом (хромосомные мутации), какого бы они вида ни были, приводят в конечном счете к недостатку части материала по данной хромосоме (частичная моносомия) или его избытку (частичная трисомия). Известно большое количество синдромов частичных трисомии и моносомии.

Многие структурные перестройки являются летальными на разных стадиях внутриутробного развития. Среди спонтанно абортированных эмбрионов и плодов обнаружено в целом свыше 40% хромосомных аномалий, большая часть которых не встречается среди новорожденных.

Большинство хромосомных болезней относятся к заново возникающим (95%) в зародышевых клетках одного из здоровых родителей. Такие случаи называются спорадическими. Небольшая часть хромосомных болезней относится к группе унаследованных, когда родители имеют сбалансированные транслокации, но в результате кроссинговера у них образуются несбалансированные гаметы.

Корреляция изменений фенотипа и кариотипа. Нарушение хромосомного баланса неизбежно приводит к нарушению развития организма. В целом можно сформулировать следующие выводы по корреляции фенотипа и кариотипа: 1) трисомии и моносомии по целым хромосомам переносятся тяжелее, чем частичные; 2) мозаичные формы хромосомных болезней протекают легче, чем полные (гаметного происхождения); 3) у живорожденных дисбаланс по крупным хромосомам встречается значительно реже, чем по мелким; 4) недостаток хромосомного материала вызывает более серьезные нарушения развития, чем его избыток (моносомии по аутосомам не обнаружено); 5) полные трисомии по аутосомам наблюдаются только по богатым гетерохроматином хромосомам; 6) аномалии по половым хромосомам ведут к меньшим нарушениям развития, чем по аутосомам.

Множественные врожденные пороки развития – главное проявление хромосомных болезней – формируются в раннем эмбриогенезе на основе нарушенного гисто- и органогенеза. Для них характерна множественность пороков развития ряда систем и органов, что создает некоторую общность клинической картины при различных хромосомных болезнях: задержка физического и психического развития, черепно-лицевые дисморфии, пороки сердца, мочеполовой системы, нервной системы. Разные формы хромосомных болезней различаются главным образом по сочетаемости врожденных пороков, а не по отдельным специфическим порокам.

Причины хромосомных и геномных мутаций. В основе хромосомных мутаций лежат повреждение первичной структуры хромосом и последующая их перестройка в пределах одной (делеции, инверсии) или двух (транслокации) хромосом, восстанавливающая непрерывность хромосом.

Анеуплоидии возникают за счет нерасхождения хромосом или отставания их в анафазе. Полиплоидии обусловлены либо оплодотворением яйцеклетки двумя спермиями, либо неразделением цитоплазмы после редупликации диплоидного хромосомного набора.

Хромосомные и геномные мутации возникают спонтанно (без выявленных воздействий), под влиянием химических факторов, ионизирующей радиации. В происхождении трисомии существенное значение имеет возраст женщины. После 35 лет (для женщин) резко повышается вероятность рождения ребенка с трисомией. В меньшей степени и позже (после 45 лет) эта закономерность проявляется у мужчин. Для нерасхождения хромосом, по-видимому, существует наследственное предрасположение. Риск повторного рождения ребенка с хромосомной болезнью в 5-10 раз выше, чем в общей популяции.

Видео о наследственных болезнях

 

БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ развиваются у лиц с соответствующим сочетанием “предрасполагающих” наследственных и “проявляющих” внешних факторов. Этот тип наследования называют также многофакторным. Наследственное предрасположение к болезням обусловлено широким генетическим полиморфизмом человека и может иметь моногенный или полигенный характер.

Моногенные формы наследственного предрасположения – своеобразная форма генных болезней, проявляющихся только у тех индивидов, которые подвергаются действию специфического внешнего фактора. Генетические закономерности моногенных форм с наследственным предрасположением (передача из поколения в поколение, популяционная распространенность) полностью соответствует законам Менделя. Проявляющими факторами “молчащих” мутантных аллелей могут быть лекарства, пищевые вещества, загрязнения воздуха, биологические агенты. В целом это направление называется экологической генетикой, а применительно к лекарствам – фармакогенетикой.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением составляют большую часть хронических неинфекционных болезней, разнообразную по нозологическим формам. В качестве примера приведены следующие основные формы.

1. Сердечно-сосудистая система – гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, ревматизм.

2. Органы пищеварения – язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, желчнокаменная болезнь.

3. Нарушения обмена веществ и эндокринные болезни – подагра, сахарный диабет.

4. Пороки развития – анэнцефалия, спинномозговая грыжа, врожденный вывих бедра, врожденные пороки сердца.

5. Кожа – псориаз, экзема, нейродермиты.

6. Скелет – сколиозы, анкилозирующий спондилит.

Для полигенных болезней с наследственным предрасположением характерны следующие особенности.

1. Чем реже встречается болезнь в популяции, тем выше риск для родственников больного заболеть этой же формой.

2. Чем сильнее выражена болезнь у пробанда, тем выше риск развития болезни для его родственников.

3. Риск развития болезни для родственников пробанда будет выше при наличии в семье другого больного.

4. При различной частоте болезни по полу риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу.

Прогнозирование риска развития болезни в семье может основываться на многофакторных моделях с аддитивным или пороговым действием генов. Однако в практике для этих целей используют таблицы эмпирического риска.

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СОМАТИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ как отдельную группу стали выделять совсем недавно. Многочисленными исследованиями доказано, что мутационные изменения в соматических клетках (генные, хромосомные и геномные) могут вызывать злокачественный рост, являться важным звеном в патогенезе лучевой болезни, приводить к старению.

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ МАТЕРИ И ПЛОДА ПО АНТИГЕНАМ. Данная форма в наследственной патологии хорошо известна на примере несовместимости матери и плода по резус-антигену, антигенам группы АВ0. Суть ее в том, что женщина является гомозиготной по “отсутствию” антигена, а ее плод унаследовал аллель “присутствия” антигена от отца. При прохождении клеток плода в материнское русло несвойственный матери антиген вызывает иммунную реакцию отторжения.